Tunti ilman verenkiertoa normaalissa ruumiinlämmössä ei ole biologisesti yhtäpitävä tunnin kanssa sen jälkeen, kun potilas on jäähdytetty lähelle 0°C.
Kulunut aika yksinään antaa siis huonon yhteenvedon varhaisen kryopreservaation olosuhteista.
Iskeemisen altistuksen standardoitu mittari, S-MIX, tiivistää muuttuvan ajan, lämpötilan ja tukihistorian arvioiduksi vastaavaksi ajaksi normaalissa ruumiinlämmössä.
Tämä helpottaa tapausten vertailua. Se ei kuitenkaan muuta arviota suoraksi mittaukseksi aivovauriosta.
Mitä S-MIX yrittää mitata
Kun verenkierto pysähtyy, hapen saanti laskee, mutta solut jatkavat energian kulutusta.
Ionigradientit pettävät, solut turpoavat, kalvot läpäisevät ja biokemialliset prosessit alkavat vaurioittaa kudosta. Nämä prosessit eivät etene samalla nopeudella kaikissa tapauksissa.
Jäähdyttäminen hidastaa monia reaktioita ja vähentää aineenvaihdunnan tarvetta. Siksi lämpötilahistoria on tärkeä huomioida verenkierron pysähtymisestä kuluneen ajan lisäksi.
S-MIX arvioi tukemattoman iskemian keston 37°C, jonka sen malli katsoo vastaavan tallennettua altistusta.
Tulos ilmaistaan ajan, usein tunteina ja minuutteina. Se ei ole kirjaimellinen kulunut aika, ellei koko väli ole tapahtunut 37°C ilman aineenvaihdunnan tukemista.
Mistä malli on peräisin
R. Michael Perry esitti aiemmin Iskeemisen Altistuksen Mitan 1996. Myöhemmät työt tutkivat vastaavaa normotermistä altistusta jäähdytyksen aikana.
Perry ja Aschwin de Wolf julkaisivat standardoidun S-MIX-muotoilun 2020, jonka jälkeen seurasi toteutuskeskustelu 2021.
Heidänpaperi esittelee lineaarisen-, Newtonin- ja aineenvaihduntatukivariantit.
Michael Benjamin työskenteli myöhemmin de Wolfin kanssa soveltaen S-MIX:ää systemaattisesti historiallisiin tapausselostuksiin2021 meta-analyysissä.
Benjamin ei keksinyt kaavaa. Hän teki tärkeän panoksen sen käytännön soveltamiseen, datan rekonstruointiin ja vertailevaan tapausanalyysiin.
Tekijät kuvaavat mittaria epätäydellisenä indikaattorina ja nimeävät selkeästi oletuksia, joita tarvitsee tarkentaa.
Se, että ajattelun historia on tärkeä. S-MIX on harjoittajien kehittämä malli, jonka tarkoitus on parantaa tapausraportointia, eikä se ole kliinisesti validoitu neurologinen tulostaulukko.
Ydinlaskelma
Julkaisussa käytetty malli käyttää 37°C normotermisenä vertailuarvona ja Q10-arvoa 2.
Tuon oletuksen mukaan jokainen 10°C lasku puolittaa iskeemisen altistuksen määrään liitetyn arvon.
Yksi tunti 37°C -lämpötilassa vastaa yhtä S-MIX-tuntia. Yksi tunti 27°C -lämpötilassa vastaa 30 minuuttia, ja yksi tunti 17°C -lämpötilassa vastaa 15 minuuttia.
7°C -lämpötilassa sama kulunut tunti vastaa 7.5 minuuttia. 0°C lähellä se vastaa mallin mukaan noin 4.6 minuuttia.
Yhtenäisessä muodossa lämpötilapaino on 2 korotettuna potenssiin (T miinus 37) jaettuna 10.
S-MIX yhdistää tämän painon ajan yli ja soveltaa sitten kunkin aikavälin osalta mahdollisesti ilmoitetun metabolisen tukipainon.
Laskenta on tarkka, kunhan syötteet ja säännöt on valittu. Se, edustavatko nämä säännöt tarkasti tiettyä aivoa, on epävarma osa.
Yksinkertainen esimerkki
Kuvittele yksi tunti ilman tukea 37°C -lämpötilassa, jota seuraa yksi tunti ilman tukea 27°C -lämpötilassa.
Ensimmäinen aikaväli vastaa yhtä tuntia. Toinen vastaa puolta tuntia, jolloin S-MIX on 1 tunti 30 minuuttia.
Kuvittele nyt kaksi tuntia ilman tukea 0°C -lämpötilassa. Q10:n ollessa 2 ne vastaavat noin yhdeksää minuuttia normotermisen vastaavan altistuksen määrää.
Metriikka siis säilyttää ilmeisen tosiasian, jonka tavallinen kulunut aika menettää: nopea jäähdytys muuttaa myöhemmin tapahtuvan viivästyksen biologista merkitystä.
Se ei kuitenkaan todista, että yhdeksän minuuttia 37°C -lämpötilassa ja kaksi tuntia 0°C -lämpötilassa aiheuttaisivat identtisiä kudosmuutoksia.
Miksi Q10-oletus on vain approksimaatio
Q10 on kätevä tapa kuvata, miten biologinen tai kemiallinen nopeus muuttuu 10°C lämpötila-askelta kohden.
Ei ole olemassa yhtä Q10-arvoa, joka sopisi jokaiseen vahingolliseen prosessiin. Energiavaje, entsyymiaktiivisuus, kalvorakenteiden häiriöt, ödeema ja autolyysi voivat reagoida lämpötilaan eri tavoin.
Suhde voi myös muuttua laajalla alueella ruumiinlämpötilasta lähelle 0°C.
S-MIX kiinnittää Q10:n arvoon 2, jotta saadaan läpinäkyvä yhteismitallinen asteikko. Alkuperäiset kirjoittajat kutsuvat tätä lähtöapproksimaatioksi ja varoittavat liian pitkälle viedystä tulkinnasta.
Eri Q10-arvo muuttaisi pistemäärää, erityisesti pitkien kylmäjaksojen osalta.
Julkaisutut S-MIX-arvot ovat siten vertailukelpoisia vain, jos ne käyttävät samaa lämpötilamallia ja parametriarvoja.
Mitattu lämpötila on parempi kuin oletettu jäähtyminen
Suorimman laskennan menetelmä käyttää tiheästi mitattuja lämpötilalukemia ja laskee numeerisesti yhteen kunkin lyhyen aikavälin painotetun vaikutuksen.
Vanhemmissa tai puutteellisissa tapausselosteissa voi olla vain alkulämpötila, loppulämpötila ja kesto.
Lineaarinen malli olettaa lämpötilan laskevan vakionopeudella. Tämä on yksinkertaista, mutta ulkoinen jäähtyminen harvoin käyttäytyy näin koko tapauksen ajan.
Newtonin malli olettaa jäähtymisen hidastuvan, kun potilaan lämpötila lähestyy ympäristön lämpötilaa. Tämä voi olla realistisempi, mutta vaatii silti sovitettuja tai oletettuja parametreja.
Kumpikaan interpolaatiomenetelmä ei pysty palauttamaan lämpötilan vaihteluita, taukoja tai tilapäistä lämpenemistä, joita ei koskaan kirjattu.
Hierarkia on selvä: mitatut jatkuvat tiedot, sitten hyvin dokumentoidut segmentoidut tiedot, sitten pääteltyjä käyriä, joissa on eksplisiittinen epävarmuus.
Lämpötilan mittauspaikka on tärkeä
Ihmiskeho ei jäähty tasaisesti. Iho, ruokatorvi, peräsuoli, nenänielu ja aivojen syväosat voivat olla eri lämpötilassa samanaikaisesti.
S-MIX-arvon yhteydessä tulisi siis ilmoittaa mittauspaikka.
Pintamittaus voi reagoida nopeasti jäävesihaudeen vaikutukseen, kun taas syvemmät kudokset pysyvät lämpimämpinä. Yksittäinen nimeämätön käyrä voi liioitella, kuinka nopeasti aivot jäähtyivät.
Anturin viive, siirtymä ja puuttuvat lukemat lisäävät epävarmuutta entisestään.
Useiden kalibroitujen antureiden käyttö parantaa tapausselostetta. Se ei kuitenkaan automaattisesti tunnista, mikä kirjattu lämpötila ennustaa parhaiten jokaista hermovamman muotoa.
Kuinka aineenvaihdunnan tuki vaikuttaa pistemäärään
Mekaaninen sydän-keuhkotuki ventilaation kanssa voi siirtää happea sisältävää verta verenkierron pysähdyksen jälkeen. Se ei kuitenkaan vastaa normaalia aivojen verenkiertoa.
Julkaisussa toteutettu menetelmä antaa painoarvon 1 tukemattomalle iskemiajaksolle ja 0.5 ventiloidun sydän-keuhkotuen ajanjaksoille.
Se antaa painon 0 hapelliselle huuhtelulle sen ilmoitetuissa olosuhteissa.
Nämä painot vähentävät kyseisten aikavälien osuutta ennen kuin ne lisätään kokonaispisteeseen.
50 prosentin alennusta ei johdeta suoraan kunkin potilaan aivojen happipitoisuuden mittauksista. Käyttöönottoa käsittelevä artikkeli kuvaileekin sen jonkin verran mielivaltaiseksi.
Puristussyvyys, ilmatien laatu, keskeytykset, verisuonivastus, veren viskositeetti ja perfuusiopaine vaihtelevat tapauksista riippuen.
Binäärinen tunniste kuten 'CPS esiintyy' sisältää vähemmän tietoa kuin uloshengityksen hiilidioksidipitoisuus, paine, virtaus ja keskeytysrekisterit.
Miksi tapaus jaetaan osiin
Varhainen toimenpide vaihtaa tilaa useita kertoja. Ei-virta viive, ulkoinen jäähdytys, sydän-keuhkokierto, leikkaus, huuhtelu ja kuljetus ovat erilaisissa olosuhteissa.
Aikajanan jakaminen osiin mahdollistaa sen, että jokainen aikaväli voi käyttää omaa lämpötilakäyräänsä ja tukipainoaan.
Kokonais-S-MIX on kaikkien osien osuuksien summa valittuun päätepisteeseen asti.
Hyödyllisessä raportissa nimetään jokainen osa, ilmoitetaan sen alkamis- ja päättymisaika, kirjataan lämpötilat sekä selitetään mahdollinen metabolinen alennus.
Jos kaksi analyytikkoa määrittelee osien rajat eri tavoin tai käyttää eri painoja, he voivat saada eri kokonaisluvut samasta kuvauksesta.
Laskentataulukon julkaiseminen tekee tästä erimielisyydestä tarkasteltavan.
Päätepiste kuuluu määritelmään
Alkuperäinen muotoilu arvioi altistusta ennen kryogeenistä jäähdytystä, tyypillisesti päättyen noin 0°C.
Tuo raja on käytännöllinen, ei väite siitä, että iskeemia muuttuisi metafyysisesti nollaksi täsmälleen 0°C kohdalla.
Jos päätepiste vaihtelee raporttien välillä, niiden kokonaisluvut eivät ole suoraan vertailtavissa.
Se mitattu tai arvioitu aika, jolloin potilaan lämpötila saavutti kyseisen päätepisteen, on ilmoitettava.
Myöhempi kryoprotektiivinen perfuusio, jäähdytys kuivajäätä kylmemmäksi jasyväjäähdytys tuovat mukaan erilaisia vauriomekanismeja ja mittauksia.
S-MIX:iä ei pidä hiljaisesti laajentaa näihin vaiheisiin määrittelemättä uutta mallia.
Mitä S-MIX jättää huomiotta
Pisteet alkavat yleensä verenkierron pysähtymisestä. Se voi jättää huomiotta hypoksian, kuumeen, hypotension tai alueellisen iskemiaa agonaalivaiheen aikana ennen pysähtymistä.
Se ei mittaa aiempia aivovaurioita, hyytymistä, ödeemaa, verisuonitukoksia tai seuraavan perfuusion yhtenäisyyttä.
Se ei mittaa kryoprotektanttien pitoisuutta, toksisuutta, jään muodostumista, kuivumista, lämpöstressiä tai murtumia.
Se ei myöskään mittaa synapseja, solukalvoja tai sitä, pysyykö identiteetin kannalta kriittinen hermorakenne tulkittavana.
Näitä varten tarvitaan täydentävää näyttöä proseduraalisesta telemetriasta, TT:stä ja suostutellusta elektronimikroskopiasta.
Tästä syystä S-MIX kuuluu moniulotteiseensäilytyslaatuprofiiliin, ei yksittäisen johtotaulukon kärkeen.
Matalampi piste on parempi mallin sisällä
Kaikki muu samanarvoisesti huomioiden, matalampi S-MIX tarkoittaa vähemmän arvioitua normotermistä altistusta ennen kryogeenistä jäähdytystä.
Kaikki muu ei ole harvoin samanarvoista.
Tapaus, jolla on matala piste, voi silti olla huonon kryoprotektiivisen perfuusion kohteena. Viivästynyt tapaus voi säilyttää huomattavan määrän ultrastruktuuria huolimatta korkeammasta arvioidusta altistuksesta.
Pisteet luokittelevat yhden mallinnettua ulottuvuutta. Se ei tuota todennäköisyyttä heräämiselle tai säilyneiden neuronien prosenttiosuudesta.
Ei ole validoitua kynnysarvoa, joka erottaisi "onnistuneen" ja "epäonnistuneen" ihmisen kryopreservaation toisistaan.
Tarkkuuden väärä raportointi, kuten minuuttitason tulos arvioiduista lämpötiloista, voi tehdä tuloksesta näyttämään varmemmalta kuin sen lähtötiedot ovat.
Miksi S-MIX on silti arvokas
Epätäydellinen kvantitatiivinen malli voi olla paljon parempi kuin adjektiivit kuten "nopea," "viivästynyt" tai "hyvin jäähdytetty."
S-MIX pakottaa tiimin rekonstruoimaan aikajanan, säilyttämään lämpötilatiedot ja ilmoittamaan, missä tukitoimet olivat läsnä.
Se voi paljastaa, mikä aikaväli hallitsi tapausta ja missä toiminnallisilla parannuksilla voitaisiin vähentää altistumista eniten.
Monien tapausten yli johdonmukaisesti lasketut arvot voivat näyttää trendejä vasteessa, jäähdytyksessä ja dokumentoinnin laadussa.
Metriikka tekee myös epävarmuuden näkyväksi. Puuttuva lämpötiladata ei ole pelkästään laskennan hankaluus; se on itse asiassa laatuprobleema.
Käytettynä tällä tavoin S-MIX on vähemmän potilaan tuomio kuin palautteenantoväline tiimille.
Miten Tomorrow.bio raportoi S-MIX:stä
Tomorrow.bio julkaisee anonyymit tapaustiedot sivullaanDocuments page. Tässä tarkastellut kaksi julkista 2023 -raporttia eivät ilmoita S-MIX-arvoa.
Myöhemmissä raporteissa kyllä. Yksi2024 report ja yksi2025 report sisältävät kumpikin omistetun, segmentoidun S-MIX-laskelman.
Aikaväleihin kuuluvat ajanjaksot, kuten laillinen kuolema sydänkeuhkotukitukeen, tukitoimenpiteestä leikkaukseen tai perfuusioon sekä perfuusio seuraavaan toimenpiteen päätepisteeseen asti.
Tapaustiedon muoto asettaa S-MIX:n rinnalle lämpötilakäyrät, end-tidaalisen hiilidioksidin (mikäli saatavilla), perfuusiopaineen, taitekertoimen, TT-löydökset sekä dokumentoidut ongelmat.
Raportit paljastavat myös puuttuvia, rekonstruoituja tai rajoitettuja mittauksia. S-MIX esitetään siten yhtenä laatukomponenttina, ei itsenäisenä säilytystuomiona.
Tämä on linjassa Tomorrow.bio:n laajemmanquality-metrics programme: tarkasteltavissa olevan tapausnäytön käyttö vertailtaessa tuloksia ja parannettaessa menettelyjä.
Miten lukea S-MIX-arvoa
Tarkista ensin aloitus- ja päätepisteet. Tarkastele sen jälkeen lämpötilakäyrää ja anturin sijaintia.
Seuraavaksi selvitä, mitkä ajanjaksot saivat tukialennuksia, ja onko raportissa fysiologisia todisteita tukitoimien tehokkuudesta.
Etsi puuttuvia tietoja, arvioituja lämpötiloja ja väliaikaista lämpenemistä. Varmista, että samoja laskentasääntöjä on noudatettu vertaillessasi tapauksia.
Lue lopuksi S-MIX-arvo kohdastaperfuusiotodisteet ja leikkauksen jälkeiset kuvantamistulokset.
Tarkkaan näyttävä luku tekee tapauksen tarkastelusta helpompaa, mutta se ei korvaa itse tapausta.
Rehellinen johtopäätös on se,
S-MIX vastaa kapeaan ja hyödylliseen kysymykseen: kuinka paljon lämpötilapainotettua iskeemistä altistusta malli määrittää ennen kryogeenistä jäähdytystä?
Se ei kuitenkaan vastaa kysymykseen, joka kiinnostaa eniten: kuinka paljon muistia ja identiteetin kannalta tärkeää rakennetta voidaan palauttaa.
Sen arvo tulee standardisoinnista, läpinäkyvyydestä ja toiminnallisesta palautteesta. Sen vaara taas siitä, että mallinnettua altistusta pidetään mitattuna biologisena tuloksena.
Lyhyesti: S-MIX arvioi lämpötilapainotettua iskeemistä altistusta potilaan varhaisen tapausaikajanan perusteella. Se tukee vertailua ja kehittämistä, mutta se ei mittaa suoraan muistin säilymistä tai aivorakenteita.
Tutustu tähän käytännön työkaluun
Käytä interaktiivista työkalua tarkastelemaan tämän artikkelin kysymystä.
Ladataan interaktiivista työkalua...
Lisälukemista
- Perryn ja de Wolfin S-MIX-muotoilu ja toteutuskeskustelu
- Benjaminin ja de Wolfin 2021 tapausmittareiden analyysi
- Normotermisen ja kylmän aivojen iskemian ultrastruktuuriset vaikutukset
- Kuinka iskemian vaikutukset vaikuttavat kryopreservaatioon
- Odottaminen, stabilointi ja alkujäähdytys
- Teknisiä haasteita laadukkaassa säilytyksessä