Iskeemisen altistumisen arviointi kryoniikassa (S-MIX-mittari)

Tunti verenkierrotta normaalissa ruumiinlämmössä ei vastaa biologisesti tuntia sen jälkeen, kun potilas on jäähdytetty lähelle 0°C.

Kulunut aika sellaisenaan kuvaa siksi huonosti kryopreservaation alkuvaiheen olosuhteita.

Standardized Measure of Ischemic Exposure eli S-MIX yhdistää ajan, lämpötilan ja tukitoimien tiedot arvioksi normaalissa ruumiinlämmössä vastaavasta iskeemisestä altistuksesta.

Se helpottaa tapausten vertailua. Se ei muuta arviota suoraksi mittaukseksi aivovauriosta.

Mitä S-MIX pyrkii mittaamaan

Kun verenkierto pysähtyy, hapensaanti vähenee, mutta solut kuluttavat energiaa edelleen.

Ionigradientit häiriintyvät, solut turpoavat, kalvot muuttuvat läpäiseviksi ja biokemialliset prosessit alkavat vahingoittaa kudosta. Kaikki nämä prosessit eivät etene samalla nopeudella.

Jäähdytys hidastaa monia reaktioita ja vähentää aineenvaihdunnan tarvetta. Siksi lämpötilahistoria on merkityksellinen verenkierron pysähtymisestä kuluneen ajan rinnalla.

S-MIX arvioi, kuinka pitkää tukematonta iskemiaa 37°C:ssa kirjattu altistuminen vastaa mallin mukaan.

Tulos ilmaistaan aikana, usein tunteina ja minuutteina. Se ei ole todellista kulunutta aikaa, ellei koko jakso tapahtunut 37°C:ssa ilman aineenvaihdunnan tukea.

Mistä malli on peräisin

R. Michael Perry esitti aiemman iskeemisen altistumisen mittarin vuonna 1996. Myöhemmässä työssä tarkasteltiin jäähdytyksen aikaista normotermistä vastaavaa altistumista.

Perry ja Aschwin de Wolf julkaisivat standardoidun S-MIX-mallin vuonna 2020, ja sitä täydentävä toteutuskeskustelu ilmestyi vuonna 2021.

Heidän tutkimuksensa esittelee lineaariseen ja Newtonin jäähtymislakiin perustuvat jäähdytysmallit sekä aineenvaihdunnan tukea koskevat painotukset.

Michael Benjamin sovelsi myöhemmin yhdessä de Wolfin kanssa S-MIX-mallia systemaattisesti historiallisiin tapausaineistoihin vuoden 2021 meta-analyysissä.

Benjamin ei kehittänyt kaavaa. Hänen panoksensa koski sen käytännön soveltamista, aineiston jälkikäteistä rekonstruktiota ja tapausten vertailevaa analyysia.

Tekijät pitävät mittaria epätarkkana indikaattorina ja tuovat avoimesti esiin oletukset, joita olisi tarkennettava.

Tämä tausta on tärkeä. S-MIX on käytännön työn pohjalta kehitetty malli, jonka tarkoitus on parantaa tapausraportointia, ei kliinisesti validoitu neurologinen tulosasteikko.

Peruslaskenta

Julkaistu malli käyttää 37°C:ta normotermisenä vertailulämpötilana ja Q10-arvoa 2.

Tämän oletuksen mukaan lämpötilan lasku 10°C:lla puolittaa iskeemisen altistumisen laskennallisen kertymisnopeuden.

Tunti 37°C:ssa vastaa yhtä S-MIX-tuntia. Tunti 27°C:ssa vastaa 30 minuuttia, ja tunti 17°C:ssa vastaa 15 minuuttia.

Lämpötilassa 7°C sama kulunut tunti vastaa 7,5 minuuttia. Lähellä 0°C:ta se vastaa mallin mukaan noin 4,6 minuuttia.

Tiivistetysti lämpötilapaino lasketaan kaavalla 2^((T − 37) / 10).

S-MIX laskee lämpötilapainon kertymän ajan funktiona ja soveltaa sen jälkeen kullekin jaksolle määriteltyä tukipainoa.

Laskutoimitus on täsmällinen, kun syöttötiedot ja säännöt on valittu. Epävarmuus liittyy siihen, kuinka hyvin säännöt kuvaavat todellista tilannetta yksittäisessä tapauksessa.

Yksinkertainen esimerkki

Oletetaan ensin tukematon tunti 37°C:ssa ja sen jälkeen tukematon tunti 27°C:ssa.

Ensimmäinen jakso vastaa yhtä tuntia. Toinen vastaa puolta tuntia, joten S-MIX-arvoksi tulee 1 tunti 30 minuuttia.

Oletetaan seuraavaksi kaksi tukematonta tuntia 0°C:ssa. Kun Q10 on 2, ne vastaavat noin yhdeksää minuuttia normotermistä altistumista.

Mittari ottaa siis huomioon sen, mitä pelkkä kulunut aika ei kuvaa: nopea jäähdytys muuttaa myöhemmän viiveen biologista merkitystä.

Se ei todista, että yhdeksän minuuttia 37°C:ssa ja kaksi tuntia 0°C:ssa aiheuttaisivat identtiset kudosmuutokset.

Miksi Q10-oletus on vain likiarvo

Q10 on käytännöllinen tapa kuvata, miten biologinen tai kemiallinen reaktionopeus muuttuu 10°C:n lämpötilavälillä.

Yhtä yleispätevää Q10-arvoa ei ole kaikille vahingoittaville prosesseille. Energiantuotannon romahtaminen, entsyymiaktiivisuus, kalvovauriot, turvotus ja autolyysi voivat reagoida lämpötilaan eri tavoin.

Suhde voi muuttua myös ruumiinlämmön ja lähes 0°C:n välisellä lämpötila-alueella.

S-MIX kiinnittää Q10:n arvoon 2 saadakseen läpinäkyvän yhteisen asteikon. Alkuperäiset tekijät kutsuvat tätä lähtöoletukseksi ja varoittavat tekemästä siitä liian pitkälle meneviä johtopäätöksiä.

Toinen Q10-arvo muuttaisi tulosta, erityisesti pitkien kylmien jaksojen kohdalla.

Julkaistut S-MIX-arvot ovat siksi keskenään vertailukelpoisia vain, kun niissä käytetään samaa lämpötilamallia ja samoja parametrivalintoja.

Mitattu lämpötila on parempi kuin oletettu jäähdytyskäyrä

Suorin laskutapa perustuu tiheisiin lämpötilamittauksiin, joista lasketaan numeerisesti kunkin lyhyen aikavälin painotettu osuus.

Vanhoissa tai puutteellisissa tapausasiakirjoissa voidaan ilmoittaa vain alku- ja loppulämpötila sekä jakson kesto.

Lineaarinen malli olettaa lämpötilan laskeneen tasaisella nopeudella. Tämä on yksinkertaista, mutta ulkoinen jäähdytys harvoin käyttäytyy niin koko tapauksen ajan.

Newtonilainen malli olettaa jäähdytyksen hidastuvan, kun potilaan lämpötila lähestyy ympäröivän aineen lämpötilaa. Tämä voi olla realistisempaa, mutta vaatii myös sovitettuja tai oletettuja parametreja.

Kumpikaan interpoloitu malli ei pysty toistamaan vaihteluita, taukoja tai tilapäistä lämpenemistä, joita ei ole kirjattu.

Ensisijaisia ovat jatkuvasti mitattu lämpötiladata ja hyvin dokumentoitu jaksotettu data. Viimeisenä vaihtoehtona ovat päätellyt käyrät, joiden epävarmuus on ilmoitettava avoimesti.

Lämpötilan mittauskohta on merkityksellinen

Ihmiskeho ei jäähdy tasaisesti. Iho, ruokatorvi, peräsuoli, nenänielu ja aivojen syvät osat voivat näyttää samalla hetkellä eri lämpötiloja.

Anturin sijainti tulisi siksi ilmoittaa S-MIX-arvon yhteydessä.

Pintamittaus voi reagoida nopeasti jäävesihoitoon, kun syvemmät kudokset pysyvät edelleen lämpimämpinä. Yksittäinen käyrä, jonka mittauskohtaa ei ole ilmoitettu, voi antaa liian suotuisan kuvan aivojen jäähtymisnopeudesta.

Anturin viive, siirtyminen ja puuttuvat mittaukset lisäävät epävarmuutta.

Useiden kalibroitujen anturien käyttö parantaa tapausdokumentaation laatua. Se ei kuitenkaan itsestään kerro, mikä kirjattu lämpötila ennustaa parhaiten kutakin hermovaurion muotoa.

Miten aineenvaihdunnan tuki vaikuttaa tulokseen

Mekaaninen sydän-keuhkotuki ja ventilaatio voivat ylläpitää hapetetun veren virtausta verenkierron pysähtymisen jälkeen. Se ei toista normaalia aivoverenkiertoa.

Julkaistu toteutus antaa painon 1 tukemattomalle iskemialle ja painon 0.5 ventiloidun sydän-keuhkotuen jaksoille.

Mallissa hapetetun huuhtelun painoksi asetetaan 0 siinä määritellyin ehdoin.

Painot pienentävät kyseisten jaksojen osuutta ennen niiden laskemista yhteen kokonaisarvoksi.

50 prosentin alennus ei perustu suoriin aivojen happimittauksiin yksittäisissä potilaissa. Toteutusta kuvaava artikkeli toteaa avoimesti, että valinta on jossain määrin mielivaltainen.

Painelun syvyys, ilmatien laatu, keskeytykset, verisuonten vastus, veren viskositeetti ja perfuusiopaine vaihtelevat tapauksesta toiseen.

Kaksiarvoinen merkintä, kuten "CPS käytössä", kertoo siksi vähemmän kuin uloshengityksen hiilidioksidipitoisuutta, painetta, virtausta ja keskeytyksiä koskevat kirjaukset.

Miksi tapaus jaetaan osiin

Alkuvaiheen toimenpide muuttaa tilaa useaan otteeseen. Verenkierron pysähtymisen viive, ulkoinen jäähdytys, sydän-keuhkotuki, kirurgia, huuhtelu ja kuljetus tapahtuvat erilaisissa olosuhteissa.

Kun aikajana jaetaan osiin, kullekin jaksolle voidaan käyttää omaa lämpötilakäyrää ja tukipainoa.

S-MIX-kokonaisarvo muodostuu kaikkien jaksojen osuuksien summasta valittuun päätepisteeseen saakka.

Hyvä raportti nimeää kaikki osat, ilmoittaa niiden alku- ja loppuajan, kirjaa lämpötilat ja selittää mahdollisen aineenvaihdunnan alennuksen.

Jos kaksi analysoijaa piirtää osien rajat eri tavoin tai soveltaa eri painoja, he voivat saada samasta tapauskuvauksesta erilaiset kokonaisarvot.

Laskentataulukon julkaiseminen mahdollistaa laskennan ja siihen liittyvien tulkintojen tarkistamisen.

Päätepiste on osa määritelmää

Alkuperäinen malli arvioi altistumista kryogeenisen jäähdytyksen edeltävälle ajalle, tyypillisesti noin 0°C:hen päättyen.

Tämä raja on käytännöllinen valinta, ei väite siitä, että iskemia lakkaisi täysin täsmälleen 0°C:ssa.

Jos päätepiste vaihtelee raporttien välillä, niiden kokonaisarvot eivät ole suoraan vertailukelpoisia.

Mitattu tai arvioitu ajankohta, jolloin potilaan lämpötila saavutti tämän päätepisteen, on ilmoitettava.

Myöhempi kryoprotektantin perfuusio, jäähdytys kuivajään lämpötilaan ja syvä jäähdytys tuovat mukaan erilaisia vauriomekanismeja ja mittauksia.

S-MIX-mallia ei tulisi ulottaa näihin vaiheisiin ilman erikseen määriteltyä mallia.

Mitä S-MIX ei mittaa

Pisteytys alkaa yleensä verenkierron pysähtymisestä. Se voi jättää huomiotta ennen verenkierron pysähtymistä kuolinvaiheessa esiintyneen hapenpuutteen, kuumeen, matalan verenpaineen tai paikallisen iskemian.

Se ei mittaa aiemmin olemassa olevaa aivovauriota, veren hyytymistä, turvotusta, verisuonten tukkeutumista tai sitä, kuinka tasaisesti perfuusio sen jälkeen tapahtui.

Se ei mittaa kryoprotektantin pitoisuutta, myrkyllisyyttä, jään muodostumista, kuivumista, lämpörasitusta tai murtumia.

Se ei myöskään mittaa synapseja, solukalvoja tai sitä, säilyykö identiteetin kannalta keskeinen hermorakenne tulkittavissa olevana.

Niiden arviointiin tarvitaan täydentävää tietoa toimenpiteen aikaisesta telemetriasta, tietokonetomografiasta ja suostumuksella tehdystä elektronimikroskopiasta.

Tästä syystä S-MIX kuuluu osaksi moniulotteista säilytyksen laatuprofiilia, ei yksinäisen pistelistan kärkeen.

Matalampi arvo on mallin sisällä parempi

Muiden tekijöiden pysyessä samana matalampi S-MIX-arvo tarkoittaa pienempää arvioitua normotermistä altistumista ennen kryogeenistä jäähdytystä.

Muut tekijät eivät kuitenkaan juuri koskaan pysy samana.

Pienen S-MIX-arvon tapauksessa kryoprotektantin perfuusio voi silti olla heikko. Viivästynyt tapaus voi säilyttää huomattavan hyvin ultrarakenteen, vaikka arvioitu altistuminen olisi suurempi.

Pisteytys asettaa järjestykseen yhden mallinnetun ulottuvuuden. Se ei tuota herätystodennäköisyyttä tai prosenttiosuutta säilyneistä neuroneista.

Ihmisen kryopreservaatiolle ei ole validoitua kynnysarvoa, joka erottaisi "onnistuneen" tapauksen "epäonnistuneesta".

Näennäisen tarkan tuloksen raportointi, esimerkiksi minuutin tarkkuudella arvioiduista lämpötiloista lasketun luvun esittäminen, voi antaa tuloksesta varmemman kuvan kuin lähtötiedot oikeuttavat.

Miksi S-MIX on siitä huolimatta arvokas

Epätarkka määrällinen malli voi olla paljon parempi kuin sanat kuten "nopea", "viivästynyt" tai "hyvin jäähdytetty".

S-MIX pakottaa tiimin rekonstruoimaan aikajanan, säilyttämään lämpötiladatan ja ilmoittamaan, missä vaiheissa tukea käytettiin.

Se voi paljastaa, mikä jakso hallitsi tapausta ja missä kohdassa toiminnan parannukset vähentäisivät altistumista tehokkaimmin.

Useiden tapausten yhtenäisesti lasketut arvot voivat paljastaa suuntauksia vasteajassa, jäähdytyksessä ja dokumentaation laadussa.

Mittari tekee myös epävarmuuden näkyväksi. Puuttuva lämpötiladata ei ole vain laskennan hankaluus, se on itsessään laadun ongelma.

Näin käytettynä S-MIX toimii pikemminkin tiimin palautevälineenä kuin potilasta koskevana tuomiona.

Miten Tomorrow.bio raportoi S-MIX-arvon

Tomorrow.bio julkaisee anonymisoituja tapausraporttejaan Documents-sivullaan. Kaksi tässä tarkasteltua julkista vuoden 2023 raporttia eivät sisällä S-MIX-arvoa.

Myöhemmissä raporteissa S-MIX-arvo on mukana. Vuoden 2024 raportissa ja vuoden 2025 raportissa on molemmissa erillinen, osiin jaettu S-MIX-laskelma.

Jaksot voivat kattaa esimerkiksi ajan kuoleman toteamisesta sydän-keuhkotuen aloittamiseen, siitä kirurgiaan tai perfuusioon sekä perfuusiosta seuraavaan toimenpiteen päätepisteeseen.

Tapausraportin muoto asettaa S-MIX-arvon rinnalle lämpötilakäyrät, uloshengityksen hiilidioksidipitoisuuden, kun se on saatavilla, perfuusiopaineen, taitekertoimen, tietokonetomografian löydökset ja kirjatut ongelmat.

Raportit tuovat myös avoimesti esiin puuttuvat, jälkikäteen päätellyt tai rajalliset mittaukset. S-MIX esitetään siten yhtenä tapauksen laadun osatekijänä, ei itsenäisenä tuomiona säilytyksestä.

Tämä on linjassa Tomorrow.bion laajemman laatumittausohjelman kanssa, jossa tarkistettavaa tapausnäyttöä käytetään tulosten vertailuun ja menettelyjen kehittämiseen.

Miten S-MIX-arvoa tulkitaan

Tarkista ensin alku- ja päätepiste. Tutki sitten taustalla oleva lämpötilakäyrä ja anturin sijainti.

Selvitä seuraavaksi, mihin jaksoihin sovellettiin tukipainoa ja sisältääkö raportti fysiologista näyttöä tuen tehokkuudesta.

Etsi puuttuvaa dataa, pääteltyjä lämpötiloja ja tilapäistä lämpenemistä. Varmista, että samoja laskentasääntöjä on käytetty, ennen kuin vertailet tapauksia.

Lue lopuksi S-MIX-arvo rinnakkain perfuusionäytön ja toimenpiteen jälkeisen kuvantamisen kanssa.

Tarkalta näyttävän luvun tulisi helpottaa taustalla olevan tapauksen tarkistamista, ei korvata tapauskohtaista tietoa.

Rehellinen johtopäätös

S-MIX vastaa rajattuun mutta hyödylliseen kysymykseen: kuinka paljon lämpötilapainotettua iskeemistä altistumista ennen kryogeenistä jäähdytystä kertyy mallin mukaan?

Se ei voi vastata kysymykseen, joka ihmisiä kiinnostaa enemmän kuin mikään muu: kuinka paljon muistin ja identiteetin kannalta olennaista rakennetta on mahdollista palauttaa.

Sen arvo perustuu standardointiin, läpinäkyvyyteen ja toiminnan kehittämiseen. Vaarana on, että mallinnettu altistuminen tulkitaan mitatuksi biologiseksi lopputulokseksi.

Lisälukemista

• Perryn ja de Wolfin S-MIX-malli ja toteutuskeskustelu
• Benjaminin ja de Wolfin vuoden 2021 tapausmittarianalyysi
• Normotermisen ja kylmän aivoiskemian ultrarakenteelliset vaikutukset
• Miten iskemia vaikuttaa kryopreservaatioon
• Valmiustila, vakauttaminen ja alkujäähdytys
• Korkealaatuisen säilytyksen tekniset haasteet